Vários anos após a sua última aventura, o caçador de tesouros reformado Nathan Drake é forçado a regressar ao mundo dos ladrões. Com os riscos muito mais pessoais, Nathan embarca numa viagem pelo mundo em busca de uma conspiração histórica por trás de um tesouro pirata lendário. A sua maior aventura vai pôr à prova os seus limites físicos, a sua determinação e o que está disposto a sacrificar para salvar as pessoas que mais ama.